摘要
    FDA483報告，也稱現場檢查報告，是美國FDA檢查人員根據美國現行法律法規，對企業進行現場檢查，對不符合cGMP的地方進行總結并發給企業。企業需立即針對不符合項進行整改，并在收到483報告后15個工作日內向FDA相關部門回復483中不符合項的整改情況。若FDA認定企業的答復妥當，并符合現行法律法規的要求，那么企業就避免收到FDA警告信。FDA每個財政年都會統計、總結并發布483表格，其在官網上公布。本文通過對FDA官網發布的2010年~2015年483數據進行簡要分析，并著重對FDA cGMP 483進行說明和簡要分析，旨在為制藥企業完善內部管理體系提供一定的借鑒作用。

    1數據概覽

    1、1483數據概況
    FDA，中文全稱為食品藥品監督管理局，其監管的范圍覆蓋了食品、各種類型的藥品、醫療器械等行業，表1列出了2010~2015財政年各個領域的檢查總結情況。
   

表1 2010~2015財政年發布的483份數

    注：*以上表格并不代表財政年發布的所有483份數，因為部分483為手寫版，未包含在該表格中。
    縱觀各個領域的483數據，食品483比重最大，約占總數的一半。藥品483比重從2010至2015財政年分別為11.9%、10.5%、12.3%、13.2%、12.7%、14.0%。表2為2010~2015財政年藥品483數量情況。

表2 2010~2015財政年藥品483數量

    2、藥品483概況
    藥品483涉及FDA頒發的聯邦法規第21章藥品相關法規和法律，包括成品藥良好生產管理規范、PET藥品良好生產管理規范、新藥、聯邦食品藥品化妝品法律等。表3列出了2010~2015財政年各法規出現不符合項的頻次。

表3 2010~2015財政年各法規出現不符合項的頻次

    其中，21 CFR第211部是成品藥良好生產管理規范（現行版本生效日期為2014年4月1日），21 CFR第212部是PET藥品良好生產管理規范（現行版本生效日期為2014年4月1日），21 CFR第310部是新藥（現行版本生效日期為2014年4月1日），21CFR第314部是新藥上市FDA批準申請（現行版本生效日期為2014年4月1日）；21CFR第361部為認為安全、有效、未貼假商標的處方藥：調查用藥（現行版本生效日期為2014年4月1日）；FDCA501：聯邦食品、藥品和化妝品法501；FDCA503：聯邦食品、藥品和化妝品法503；FDCA760：聯邦食品、藥品和化妝品法760。
    從表3的數據可知，21CFR第211部收到483報告的頻次最多，分別占藥品483總頻次97.7%、97.4%、95.3%、93.9%、94.6%、96.7%。而21CFR第211部是美國FDA對藥品生產的基本要求，是FDA檢查人員檢查藥企遵循的重要準則。
    3、FDA cGMP 483數據概況
    FDA cGMP即21CFR第211部。表4按照六大體系展示不符合項的分布情況。

表4藥品cGMP483分布（按照六大體系劃分）

    表4數據顯示，在六大體系中，質量體系出現不符合項的次數最多，大約占cGMP不符合項總數2/5；實驗室檢驗系統次之，比重大約為cGMP不符合項總數1/6；廠房設施與設備系統和生產系統基本并列第三，約占cGMP不符合項總數1/7。

    2六大體系483情況

    1、質量體系483情況
    根據表4的數據計算，2010~2015財政年質量體系出現不符合項占cGMP不符合項總數分別為40.8%、40.6%、40.4%、37.2%、37.2%、35.5%，逐年減少。表5匯總了質量體系出現缺陷的部分情況。

表5 質量體系不符合項部分匯總

    質量管理體系出現很多不合規的現象，主要表現于質量體系不健全，特別是文件體系，缺乏書面的質量管理規程或沒有充分遵守已經制訂的規程，包括QC/QA管理規程、員工培訓規程、入庫規程、發運規程以及各種記錄。另外，人員教育、培訓及實際經驗缺乏也是常見的缺陷項。
    制藥企業的質量體系水平在一定程度上體現了企業的質量文化水平，實際上質量體系缺陷是一個國際性問題，其不僅出現在FDA 483中，在EudraGMDP不符合項報告中也很常見。制藥企業應該提高質量文化的建設，建立完善的質量體系，并定期評估質量體系運行的有效性。
    2、實驗室檢驗系統483
    2010~2015財政年實驗室檢驗系統不符合項出現概率分別占16.6%、17.3%、18.1%、19.6%、19.6%、19.4%。以下就實驗室檢驗系統不符合項進行部分匯總。

表6 實驗室檢驗系統不符合項部分匯總

    實驗室檢驗系統缺陷主要體現在質量標準、取樣計劃、檢驗規程、實驗室控制機制相關規程未建立、未充分遵循以及未及時記錄，特別是實驗室控制規程，包括實驗室數據完整性、真實性、準確性，是頻發的不合規問題。當下制藥行業再次熱議數據完整性（CFDA已正式更名為數據可靠性）這一話題，不管是手工記錄還是電子記錄，均應以誠信為基石。制藥企業可通過完善數據與記錄管理的技術基礎、完善記錄管理程序、完善記錄文件、建立計算機化系統管理系統或高素質的員工培訓來確保數據的完整性。
    3、廠房設施與設備系統483情況
    2010~2015財政年廠房設施與設備系統不符合項出現概率分別占15.8%、15.3%、15.0%、16.9%、19.3%、20.0%。表7就廠房設施與設備系統不符合項進行部分匯總。

表7 廠房設施與設備系統不符合項部分匯總

    在廠房設施與設備系統中，預防交叉污染、混淆和差錯不充分，設計、布局不合理，不利于操作、清潔和維護是主要的缺陷項目。自動化設備或儀器沒有進行準確性確認、校準或控制，也時常被發現。
    交叉污染是GMP的三大核心之一，制藥企業應詳細評估車間布局的可行性，并進行嚴格的驗證活動，避免挑戰法規的要求。自動化設備則應按照相關法規進行驗證，如CFDA最新頒布的GMP附錄，計算機化系統。
    4、生產系統483情況
    2010~2015財政年生產系統不符合項出現概率分別占15.2%、14.5%、15.1%、15.9%、15.2%、15.6%。以下就生產系統不符合項進行部分列表。

表8 生產系統不符合項部分匯總

    生產系統常見的不合規項主要是缺少生產和工藝控制、微生物污染控制書面規程、未遵循書面規程、未及時記錄，未對每一步驟進行產量計算以及未進行滅菌工藝驗證。值得一提的是，國內制藥企業通常會忽略除熱原工藝驗證，這在FDA認證中將構為嚴重缺陷。工藝驗證按照2011版FDA行業指南——工藝驗證的一般原則和規范提供的方法進行，其應貫穿藥品的整個生命周期，包括藥物研發階段，一直到產品退市。
    5、物料系統483情況
    2010~2015財政年物料系統不符合項出現概率分別占7.0%、7.1%、7.2%、6.7%、5.5%、6.4%。以下就物料系統不符合項進行部分列表。

表9 物料系統不符合項部分匯總

    物料系統出現違規項目主要是書面規程不足、物料檢驗過分依賴供應商檢驗報告而未進行檢驗。從嚴格意義上來說，表9列舉的缺陷項屬于質量體系的一部分，這就需要制藥企業提高質量的意識，從各個環節嚴格把控藥品生產的質量。
    6、包裝和貼簽系統483情況
    2010~2015財政年包裝和貼簽系統不符合項出現概率分別占4.7%、5.3%、4.2%、3.8%、3.0%、3.1%。表10匯總了包裝和貼簽系統出現不符合項的部分情況。

表10包裝和貼簽系統不符合項部分匯總

    包裝和貼簽系統依舊存在規程未書面化或沒有充分遵循的情況，此外有效期的確定不夠科學。同樣地，包裝和貼簽系統的缺陷項在一定程度上也體現為質量管理體系的不足。
    3結束語
    隨著國內制藥企業水平的不斷提高，不少企業欲向歐美市場進軍，通過FDA cGMP是最低門檻，本文信息僅作為制藥企業對照現有的質量保證體系是否存在違反FDAcGMP的參考。特別是在規程書面化、完整化以及充分遵循化方面，不管是在質量體系還是包裝貼簽體系，對出現的違規現象應該引起廣大制藥企業的深思和警醒。