總局辦公廳公開征求《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見

　　為進一步規范藥品生產工藝管理，保障公眾用藥安全，食品藥品監管總局組織起草了《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見。請將修改意見于2016年9月10日前通過電子郵件反饋至食品藥品監管總局藥品化妝品注冊管理司。
　　聯系人：薛彥久
　　電子郵箱：yhzcszhc@cfda.gov.cn
　　附件：關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）
　　食品藥品監管總局辦公廳
　　2016年8月9日附件：關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）
　　藥品生產工藝是持續穩定地生產出合格藥品的過程和方法，按照監管部門批準的生產工藝組織生產是保障藥品質量的前提。為加強藥品生產工藝管理，原國家食品藥品監督管理局于2007年8月部署開展了注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作，各省局對企業申報登記的生產工藝等相關資料進行了審查，初步建立了注射劑生產工藝等資料檔案。2007年10月修訂實施的《藥品注冊管理辦法》規定批準藥品上市前應進行生產現場檢查，保障了技術審評部門核定的生產工藝的可行性，此后批準上市的絕大多數藥品的實際生產工藝與批準的生產工藝是一致的。近年來，食品藥品監管部門在監督檢查中發現仍有部分2007年前批準上市的品種未按照批準的生產工藝組織生產、改變生產工藝不按規定研究和申報。為此，總局決定開展藥品生產工藝核對工作?，F就有關事項公告如下：
　　一、藥品生產企業承擔藥品質量安全的主體責任，必須嚴格按照食品藥品監管部門批準的生產工藝組織生產。藥品生產企業改變已批準的生產工藝，必須經過充分的研究和驗證，并按照《藥品注冊管理辦法》的有關規定提交藥品注冊補充申請。
　　二、自本公告發布之日起，藥品生產企業應對每個批準上市藥品的生產工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質量安全隱患。
　　三、自查內容為藥品的實際生產工藝與報經食品藥品監管部門批準的生產工藝是否一致。食品藥品監管部門批準的生產工藝包括審批藥品生產申請時批準的生產工藝及審批相關補充申請時批準的生產工藝。
　　四、藥品生產企業應于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監管部門。省級食品藥品監管部門應對企業自查情況進行匯總，填寫自查情況匯總表（附件1）并于2016年11月1日前上報食品藥品監管總局。
　　五、藥品生產企業根據自查結果，應分別采取以下處理措施：
　?。ㄒ唬嶋H生產工藝與批準生產工藝一致、能夠保證藥品質量的，藥品生產企業應將自查情況報告與藥品生產工藝等資料一并歸檔，作為監管部門開展日常監管、現場核查的備查資料。
　?。ǘ嶋H生產工藝與批準生產工藝不一致的，相關藥品生產企業應按照《藥品生產質量管理規范》《藥品注冊管理辦法》補充申請事項的相關要求以及《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》等相關技術要求開展充分的研究驗證。
　　經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量不產生影響的，藥品生產企業應按照《藥品注冊管理辦法》附件4第18項提出補充申請，申報資料要求見附件2。省級食品藥品監管部門于受理后5日內將申報資料送交國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）。藥審中心依據《藥品注冊管理辦法》開展技術審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術審評時限。國家食品藥品監督管理總局依據《藥品注冊管理辦法》作出審批決定。
　　經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量產生影響的，企業應立即停產。藥品生產企業應按照《藥品注冊管理辦法》附件4第7項提出“改變影響藥品質量的生產工藝”補充申請。省級食品藥品監管部門于受理后5日內將申報資料送交藥審中心。藥審中心應組織專門審評力量、建立單獨審評通道，于收到申報資料后30日內完成技術審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術審評時限。國家食品藥品監督管理總局應在5日內完成行政審批。補充申請獲批后，藥品生產企業方可繼續生產。
　　藥品生產企業應于2017年6月30日前完成在產品種生產工藝的研究驗證、提交補充申請等相關工作，其他暫不生產品種應于2017年12月31日前完成上述工作；未按時完成的，應停止生產。
　　六、2016年11月1日起，國家食品藥品監督管理總局將組織專家對藥品生產企業開展飛行檢查。檢查中發現實際生產工藝與食品藥品監管部門批準的生產工藝不一致的，依據《中華人民共和國藥品管理法》第四十八條第二款的有關規定，其所生產的藥品按假藥論處。藥監部門將依據《中華人民共和國藥品管理法》第七十四條的有關規定對涉事藥品生產企業進行處罰，并向社會公開相關企業法定代表人和相關責任人員。
　　七、發生過影響藥品質量的生產工藝變更，但生產企業能夠確保產品安全有效的，符合下列情形的，可以暫不停產，但需要按本公告要求提出相關補充申請。
　?。ㄒ唬┫嚓P品種在《藥品注冊管理辦法》2007年修訂實施前已經發生影響藥品質量的生產工藝變更，此后一直正常生產，生產工藝穩定且未發現安全性和有效性問題的；
　?。ǘ┫嚓P品種發生影響藥品質量的生產工藝變更，變更后的生產工藝屬于技術進步或創新的。
　　八、本公告自發布之日起實施，進口藥品參照執行。
　　特此公告。
　　附件：1.藥品生產工藝自查情況匯總表
　　2.申報資料要求（不影響藥品質量的生產工藝變更）
　　3.藥品生產工藝變更情況表附件2申報資料要求（不影響藥品質量的生產工藝變更）

　　一、申報資料內容
　?。ㄒ唬┥暾埍?br /> 　　國產藥品、進口藥品及港澳臺醫藥產品分別提供相應的注冊—（補充）申請表。
　?。ǘ┧幤放鷾首C明文件及其附件的復印件
　　包括藥品注冊批件及其附件、藥品注冊證、已取得的《藥品補充申請批件》及其附件、《審批意見通知件》、備案情況公示相關文件、尚處于審批期間的相關補充申請的受理通知書/簽收單復印件。
　　進口藥品，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品工藝變更的證明文件及其中文譯本。
　?。ㄈ┳C明性文件
　　包括《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件、營業執照復印件、《藥品GMP證書》復印件。
　?。ㄋ模┧帉W研究資料
　　包括制劑的藥品處方、藥品生產工藝及變更評估資料。
　　藥品處方應包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數量，寫明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產批量，以及實際過量（減量）投料的情況和理由。輔料包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑（應明確規格型號）、空心膠囊、pH調節劑、制劑過程中去除的溶劑（如乙醇等，純化水除外）等。除了pH調節劑和中藥處方中必須通過調節用量達到片重規格的特定輔料以外，均應注明輔料的具體處方量或經驗證的處方量范圍。
　　生產工藝應包括工藝流程圖和工藝過程描述。原注冊申報的工藝過于簡單或關鍵信息不夠明確的，應當在備案申報資料中將關鍵信息補充完整。
　　工藝流程圖應明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過程、關鍵工藝參數及生產過程監測、中間體質控、主要設備名稱及型號、潔凈背景等主要信息。
　　工藝過程描述應包括從物料準備到完成成品包裝的完整生產過程，詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品；應明確每個單元操作，按單元操作過程描述工藝，明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關鍵工藝參數及范圍、主要設備和材料類型、中間過程的取樣和主要質量控制要求（包括中間體檢驗的檢測項目及限度），并注明經驗證的生產規模和收率范圍。生產工藝中如用到特殊儀器設備、操作方法、檢驗檢查方法及其他過程控制要求的，應明確闡述、說明。
　　原料藥的生產工藝描述應明確起始物料來源、規格和標準、批量、各步驟物料（包括起始物料、溶劑、催化劑、氣體等）用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時間、攪拌速度、分離純化柱的材質型號、精制方法和次數、中間體質控要求、主要設備類型等。原批準工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿（除無機化合物或已上市原料藥外）一步成鹽而精制的原料藥，應提供粗品或游離酸/堿的供應商、詳細生產工藝和過程控制資料。
　　中藥提取應明確藥材（飲片、提取物）的來源、標準、預處理方法條件和工藝參數、提取方法及條件、溶媒的種類、用量、提取次數、提取溫度、時間、提取液過濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過程允許的最長受熱時間、濃縮液的相對密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度、測定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質型號、精制方法和次數等、提取物干燥的方法、溫度上限、最長受熱時間、真空度、收率范圍等。
　　制劑的生產工藝描述應明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料順序、制粒方法、過篩目數/篩網孔徑、攪拌速度/頻率、混合時間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時間或其他終點控制參數、攪拌或混合方式、轉速/頻率、混合時間、溫度、pH值、溶解時間、氣體保護（如需充氮氣，充氮氣時間）、濾材種類、型號級別、規格、過濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線的參數設置、滅菌方法、滅菌柜類型、裝載方式、滅菌時間、設定溫度、壓力、F0值等。
　　需要開展藥理毒理或者臨床研究的，按照現行藥品注冊要求及程序開展相應研究工作。
　　二、申報資料的提交
　　申請人應當提供上述申報資料1套，并按資料項目編號順序整理。每項申報資料應設置封面和編號后單獨裝訂，封面加蓋申報單位公章。
　　藥品處方、生產工藝應建立word格式電子文件，并壓縮成一個zip文件，命名為“批準文號后9位代碼附件”。該電子文件應一并提交，并導入申請表附
　　附件3　藥品生產工藝變更情況表
　　一、不影響藥品質量的生產工藝變更
　?。ㄒ唬┲兴嶪類和Ⅱ類變更
　　1.I類變更：此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。
　　2.II類變更：此類變更對其藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數及工藝方法的改變，如變更含揮發性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應進行對比研究，如藥用物質變化不大，屬于Ⅱ類變更。
　?。ǘ┗瘜W藥品I類和Ⅱ類變更
　　1.變更原料藥的生產工藝：
　　I類變更：
　?。?）變更試劑、起始原料的來源；
　?。?）提高試劑、起始原料、中間體的質量標準；
　　II類變更：
　?。?）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準；
　　2.變更制劑的生產工藝：
　　I類變更：
　?。?）增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度；
　?。?）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更；
　?。?）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；　　　　II類變更：
　?。?）變更生產設備；包括無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；非無菌制劑生產中采用設計及操作原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產品時，變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平。
　?。?）變更制劑生產過程，包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產的無菌制劑，取消中間過程的濾過環節；②變更除菌過濾過程的濾過參數（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。此類變更不應引起制劑生產工藝的根本性改變，不引起產品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。無菌產品生產過程變更應不降低產品的無菌保證水平。
　?。?）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變為異形片（菱形等）等,但制劑處方沒有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系,因此,外形變化在某些時候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。
　?。ㄈ┥镏破发箢愖兏?br /> 　　1.菌毒種庫及細胞庫
　　工作種子庫
　　2.生產工藝　　　　緩沖液
　　3.配制　　　　稀釋劑（新稀釋劑除外）
　?。ㄋ模┢渌浹芯框炞C和評估確認不影響藥品安全性、有效性和質量可控性的工藝變更。
　　二、影響藥品質量的生產工藝變更
　?。ㄒ唬┲兴帰箢愖兏?br /> 　　此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數的改變等。
　?。ǘ┗瘜W藥品Ⅲ類變更
　　1.變更原料藥的生產工藝
　?。?）主要包括變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。
　　2.變更制劑的生產工藝
　?。?）制劑生產過程或生產工藝發生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變為干法制粒，或相反變更；如生產過程干燥方法從烘箱干燥變為流化床干燥或相反變更等。
　?。?）制劑生產工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。
　?。?）無菌生產過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。
　?。ㄈ┥镏破稩類和Ⅱ類變更
　　1.主要原輔材料
　　I類變更：
　?。?）原材料或起始原材料
　　II類變更
　?。?）培養基或其主要成份
　?。?）關鍵原輔料的來源
　?。?）牛血清及胰酶等
　　2.菌毒種庫及細胞庫
　　I類變更：原始種子庫
　　II類變更：主代種子庫
　　3.生產工藝
　　I類變更
　?。?）病毒滅活方法變更
　　II類變更
　?。?）減少或增加工藝步驟
　?。?）培養時間變更
　?。?）分離、純化方法變更
　?。?）參數變更
　?。?）生產規模改變
　　4.配制
　　II類變更
　?。?）防腐劑
　?。?）佐劑（新佐劑除外）
　?。?）賦型劑
　?。?）穩定劑
　　5.生產設備
　　I類變更：
　?。?）主要生產設備（如消毒、凍干、分裝、發酵罐血液制品生產用離心機、壓濾機）
　　II類變更：
　?。?）一般生產設備
　?。ㄋ模┢渌浹芯框炞C和評估認為影響或可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性的工藝變更。